不同物種的TLR4對內毒素（LPS）表現出不同的效應

一、Toll基因位點

（1）果蠅中已鑒定出8個Toll基因位點，Toll 1，Toll 2、Toll 3、Toll 6，Tol1 8位于3號染色體；Toll 4、Toll 5、Toll 7位于2號染色體上。

（2）在小鼠TLR家族中對TLR4了解比較清楚，它位于4號染色體，在B-83.3位點上。

（3）已經發現人類有10個TLR家族成員，如TLR1在4p14、TLR2在4q32、TLR3在4q35、TLR4在9q32-33等。

二、TLR家族成員的結構特點

TLR基因具有多態性，存在種屬差異。Beutler等從種系發生的基礎上利用遺傳互補技術研究認為，TLR4是單核-巨噬細胞進行LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）跨膜信號轉導中唯-一的限速因子。同時也對具有親緣關系物種的TLR4進行分析，發現TLR4 也在進化。在爬行類，雙棲類、魚類等物種中因缺乏TLR4，故對LPS 反應低下。TLR4感知LPS 的功能是溫血動物對侵入體內的微生物群體產生保護性應答的必要條件。人類TLR4具有適度的多態性，種族間存在顯著變異。

所有Toll家族的成員都是Ⅰ型跨膜蛋白質，具有類似的胞外結構域，包含18~31個亮氨酸富集重復結構體（leucine-rich repeats，LRR），大約由200個氨基酸所組成的相似的胞質結構域，后者類似于IL-1R的胞質結構域，故稱為Toll/IL-1R同源區（Toll/IL-1-receptor homologous region）。

在人類TLR的TIR（Toll/L-1 receptor）結構域中，與果蠅的一致性為32%；與IL-1R的TIR的結構域的一致性為20%。Toll家族的胞外結構域較大，由550~980個氨基酸組成，可能有多個配體結合位點。來自果蠅的遺傳證據顯示，Toll胞外結構域的氨基末端的半數都能與配體相結合。不同物種的TLR4對LPS中不同的脂質A表現出不同的效應，如小鼠TLR4對LPS以及同源物LA-14-PP都能引發內毒素生物學效應，而人類僅對LPS發生激動效應，對LA-14-PP則為拮抗效應。TLR4胞質區高度保守，而胞外區高度變異，以適應不同的配體分子。

Toll家族的胞外結構域具有多樣性，如TLR2和TLR4的胞外域的一致性為24%，可能參與不同配體的結合和信號轉導作用。即使在小鼠和人類的同源性基因中，仍存在胞外結構域的多樣性，如人類的TLR4的胞外結構域和小鼠TLR4的一致性為53%，然而其胞質區同源性為83%。TLR多型性在不同個體可能會產生不同的結果，病原體發生變異，宿主的識別受體也會變化，可以理解為宿主和病原體之間的“軍備競賽"。

目前了解較清楚的TLR為TLR2和TLR4。TLR的不同成員在機體分布不一，TLR1分布比其他TLR更廣泛，更豐富；TLR2在大腦、心臟、肌肉、肺臟、胰腺和胎盤表達更高；TLR3的表達與TLR2類似；TLR4和 TLR5的表達較少，TLR4大量表達在胎盤和外周血液白細胞，而TLR5則在卵巢和單核細胞表達豐富；TLR6表達在脾臟、胸腺、卵巢和肺臟。

TLR1呈現普遍存在的特點；TLR2、TLR4、TLR5呈現限制性表達的特點；TLR3呈現特異性表達的特點。一個細胞可以存在多種TLR，不同卻又重疊分布的配體識別模式的表達和調節可能構成許多豐余的TLR家族的基礎。同一類型細胞的TLR表達具有獨-特性和一定的限制性。不同種組織中許多TLR的mRNA轉錄也有變化，同一基因可編碼不同蛋白質，如 TRL4可編碼跨膜型TLR4 以及可溶性TLR4，后者能抑制LPS的效應。