TLR4對LPS反應的控制原理

在小鼠巨噬細胞內，TLR4的數量與LPS引起的反應強度有關，TLR4的拷貝數或者翻譯后的調節很可能控制著機體對LPS的反應；過去發現的干擾素的免疫增強作用、糖皮質激素的免疫抑制作用以及LPS耐受現象的分子基礎都有可能與TLR4有關。

以往的研究表明：LBP和CD14是將LPS轉入細胞膜的主要載體，血漿中的LBP能與LPS結合，通過細胞膜上的mCD14、LPS得以進入細胞膜中。這很容易讓人設想LPS-CD14 復合物直接與細胞表面的TLR4結合，繼而將LPS信號傳入胞內。

但是目前尚無直接證據能夠證實這一設想。原因可能在于TLR4的拷貝數太低，或者是LPS和TLR4的親和力太低；相比之下，CD14 的數量以及同LPS的親和力均高出許多。另一個設想是在CD14與TLR4之間存在一個蛋白水解系統將雙方聯系起來。在這個系統中LPS經由CD14被吞噬后，產生一個信號多肽，該多肽能引起一系列相應的反應。這種方式在果蠅的Toll傳導途徑中確實存在。在果蠅中有一個類似于清道夫受體的模式識別蛋白，其蛋白水解域在吞噬病原體時，能被激活，通過一個蛋白水解級聯反應，產生Toll的多肽配體Spitzle并與之結合。但在TLR4這一設想還沒有得到證實。

CD14作為一個LPS相關的模式識別分子，沒有胞內域，也沒有蛋白水解酶活性，而且到目前為止，EST數據庫中還未發現與Spatzle同源的序列。

另一方面，小鼠巨噬細胞對類脂A（LPS的主要毒性單位）和四酰基類脂A的反應基本相同。而人單核細胞只對完整的類脂A起反應。說明人和小鼠的TLR4對四酰基類脂A的識別能力不同。hTLR4能區分類脂A和四酰基類脂A，說明hTLR4 與類脂A或類脂A復合物的結合相互吻合程度更高。

TLR4結構上的差異主要反映在其胞外區的不同，進而引起對不同LPS分子的不同反應能力，因而對不同的革蘭陰性菌感染存在一定程度的差異。TLR4的多態性主要在于胞外區，這也符合不同細菌與免疫系統之間存在相互選擇壓力的觀點。而胞內區C端區域的多態性可能是不同物種或個體對LPS敏感性不同的原因之一。可以合理推測在易受革蘭陰性感染的患者中，TLR4的基因變異的頻率高于總體人群的水平。