內毒素可誘導TNF-α的產生和調節

TNF-α主要來源于單核細胞、巨噬細胞，也來源于T細胞，B細胞、中性粒細胞，NK細胞、星型細胞、內皮細胞和角質細胞，屬于炎性細胞因子。正常人循環中的TNF-α水平在10～80ng/L濃度。

1985年，Beutler等提供確鑿的證據表明，TNF-α作為炎癥介質參與敗血癥休克的病理生理變化。在小鼠體內直接輸入TNF-α所誘導的組織病理學和病理生理學的變化與內毒素誘導的表現極其類似，如出現組織廣泛出血壞死、白細胞浸潤、低血壓、低代謝率等；使用致死劑量的內毒素刺激小鼠之前，若給予TNF-α抗血清，可顯著降低內毒素所致的死亡率，血清的TNF-α濃度與內毒素血癥的病死率具有顯著相關性。許多實驗均證實，TNF-α為內毒素發病早期的重要介質，用內毒素刺激機體后，單核-巨噬細胞等組織細胞TNF-αmRNA和血液TNF-α濃度均顯著上升。現已認識到，不但是革蘭陰性細菌的成分如內毒素和“內毒素蛋白"，以及脂蛋白，而且革蘭陽性細菌、病毒、支原體、結核桿菌等病原體的某些成分，甚至宿主體內的成分如熱休克蛋白（hsp60、hsp90），藥物如紫杉醇（taxol）都可通過不同的受體進行信號轉導，激活NF-κB等轉錄因子，促使TNF-α、IL-1、L-6、NO等細胞因子釋放。正因如此，可以通過降低血液的細胞因子水平來控制敗血癥綜合征，以此降低敗血癥的病死率。

誘導TNF-α產生的最-有-效物質為內毒素，巨噬細胞經內毒素處理后，基因轉錄增加3倍，細胞內mRNA含量增加100倍，且其mRNA穩定性也顯著增加，TNF-α蛋白質增加1 000倍，說明三者并不存在一種平行關系。用內毒素刺激巨噬細胞時可引起短暫的分泌型TNF-α釋放。在內毒素血癥期間重復用小劑量內毒素刺激細胞，則細胞對內毒素的反應性會顯著降低，表現為內毒素耐受現象。

正向調節TNF-α表達的因素還包括：多種病原體及其產物，如革蘭陽性菌肽聚糖﹑脂蛋白、脂阿拉伯甘露聚糖、葡聚糖、支原體和螺旋體的脂蛋白；自身病變組織或應激時的反應產物，如熱休克蛋白60、熱休克蛋白70；革蘭陰性菌的“內毒素蛋白"、干擾素、IL-2、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、集落刺激因子-1（CSF-1）、X線、IL-1、細菌DNA上的CpG島、GM-CSF、免疫復合物、脂質A同系物、活性氧、TNF-α自身誘導、抗CD3單克隆抗體等。

負向調節TNF-α表達的有：基因突變、糖皮質激素、氧化低密度脂蛋白（ox-LPL）、IL-4，高濃度的PGE2、TGF-β、IL-10、環孢霉素A、維生素D3，血小板活化因子受體拮抗劑、抗MHC Ⅱ分子抗體等都能在轉錄水平或轉錄后水平抑制TNF-α的產生。雙向調節TNF-α的因素有：蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、PGE2和佛波酯（PMA）等。各自作用的程度有賴于誘導物的特異性和細胞被激活或抑制的程度。