內(nèi)毒素的致病機(jī)理簡介

內(nèi)毒素的致病機(jī)理下圖簡圖表示。

1、致熱性

極微量(1 ~5ng/kg)的內(nèi)毒素注射入人體足以引起健康成人2小時內(nèi)產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)，且維持4小時左右，而對于革蘭氏陰性菌感染，慢性消耗性疾病及晚期腫瘤病人，引起發(fā)熱反應(yīng)的最-低內(nèi)毒素劑量可低至0.2~0.5ng。

內(nèi)毒素可使人體和動物致熱，人體對內(nèi)毒素致熱原敏感。0.0001~0.005μg/kg 傷寒沙門氏菌內(nèi)毒素即可引起人體發(fā)熱，而家兔發(fā)熱量比人高10倍左右。也就是說，在正常情況下，人體內(nèi)內(nèi)毒素的正常閾值保持在0.001~0. 05ng/ml之間，一旦人體免疫力下降或遭受某種致病菌侵襲時，細(xì)菌便在機(jī)體內(nèi)繁殖崩解，釋放出大量的內(nèi)毒素，當(dāng)體內(nèi)內(nèi)毒素的濃度高于這個閾值時，即可啟動內(nèi)外源致熱原引起機(jī)體發(fā)熱。

內(nèi)毒素引起發(fā)熱反應(yīng)的作用機(jī)理并不是直接的，而是通過誘生內(nèi)原性熱原(endogeneons pyrogens，EPS)所起的間接作用。內(nèi)毒素作用于肝枯氏細(xì)胞、中性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，使之釋放內(nèi)源性熱原質(zhì)，再刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞所致。

目前已知EPS主要有三類，即腫瘤壞死因子（tumor necrasis factor，TNF）、白細(xì)胞介素- 1（interlenkin 1，1L-1）、β2-干擾素(interonB2，IFN-Bz)。當(dāng)內(nèi)毒素激活單核/巨噬細(xì)胞后這些細(xì)胞可合成和釋放IL-1。IL-1是分子量12000~18000d的糖蛋白，為一族多肽類，分為IL-1α、IL-1β兩個亞型，在70℃時，30分鐘即失去其致熱性。給動物靜脈注射重組的IL-10. 1 μg/kg 就可引起發(fā)熱。發(fā)熱呈現(xiàn)雙峰型，第一個熱峰在注射后1.5~2小時出現(xiàn)，第二個熱峰在注射后2~4小時出現(xiàn)，已經(jīng)證實(shí)IL-1在作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的過程中，刺激PGE2的形成。TNF系由單核/巨噬細(xì)胞受內(nèi)毒素（ET）刺激后釋放出的一種分子量為17000d的蛋白質(zhì)。小劑量（1μg/kg)TNF引起的發(fā)熱為單峰熱，給家兔靜脈注射后的1小時達(dá)到高峰。大劑量TNF（> 10μg/kg）可引起雙峰熱，第二個峰值在注射后3~4小時出現(xiàn)。TNF能刺激下丘腦合成PGE：及誘導(dǎo)IL-1的產(chǎn)生。

實(shí)驗(yàn)表明：應(yīng)用內(nèi)毒素（ET）后雙峰的第一個熱峰是TNF直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而產(chǎn)生的，第二個熱蜂則是由于IL-1作用而產(chǎn)生的。IFN-β2分子量約為15000d左右，由淋巴母細(xì)胞或致敏的淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生。由IFN-β2引起的發(fā)熱呈單相型，過程較慢，峰值在注射后2~3小時達(dá)到。IFN-β2可刺激下丘腦釋放PCE，直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。

內(nèi)毒素及誘生內(nèi)原性熱原均屬于大分子物質(zhì)，難以通過血腦屏障，故認(rèn)為誘生內(nèi)原性熱原引起發(fā)熱是通過室周器官（cirumventricular organs，CVO’S）而到達(dá)下丘腦的。此處的毛細(xì)血管是由孔狀連接的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，而在腦的其他部位，毛細(xì)血管是由緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成。這樣大分子物質(zhì)就可由CVO’S處進(jìn)人腦組織。CVO’S通道的終點(diǎn)位于第三腦室的嘴側(cè)壁，其一面緊靠視前區(qū)，目前認(rèn)為此處是發(fā)熱介質(zhì)由體循環(huán)到達(dá)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的重要通道。誘生內(nèi)原性熱原作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的溫敏神經(jīng)元，使體溫的“調(diào)定點(diǎn)"上升而導(dǎo)致發(fā)熱。

另有研究報(bào)道：內(nèi)毒素可直接作用丘腦下部，刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱。