醫(yī)院輸液制劑配制工藝中的熱原控制

影響醫(yī)院輸液制劑批量生產(chǎn)的最大因素之一是輸液制劑的熱原控制。

熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，是微生物的一種內(nèi)毒素。它是由蛋白質(zhì)﹑磷脂、脂多糖所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有很強(qiáng)的熱原活性。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最-強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。通常1ng內(nèi)毒素足以引起健康成人產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)^[1]。含有熱原的輸液制劑輸入人體，大約30min以后，會(huì)使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡-心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升高至40℃，嚴(yán)重的可出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。雖然已發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以破壞熱原。

熱原本身具有不揮發(fā)性，但在蒸餾時(shí)可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。因此在用多效蒸餾水器制備注射用水時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制蒸餾塔水位。熱原體積微小，約在1~ 5nm之間，因此即使目前常用的微米級(jí)的微孔濾膜，也不能有效地機(jī)械截留。熱原過(guò)濾^[2]的模式有兩種：吸附和機(jī)械模式。聚合態(tài)的熱原常可以通過(guò)0.2μm 的細(xì)菌過(guò)濾器，只有少部分被過(guò)濾膜機(jī)械截留，一般我們把吸附模式的過(guò)濾器作為熱原過(guò)濾的終端過(guò)濾。超濾也可用來(lái)去除溶液中的內(nèi)毒素^[2]。超濾膜是以截留物質(zhì)的分子量的大小來(lái)劃等級(jí)的，如果溶質(zhì)分子的分子量與內(nèi)毒素聚合體或其亞單元的分子量相近，那么就很難去除熱原。如溶質(zhì)分子量遠(yuǎn)小于熱原的分子量，那么超濾的去熱原的效果是很顯著的。

活性炭為最-常用的吸附劑。它對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附能力，同時(shí)又有脫色助濾作用，因此在注射劑、輸液的配制中廣泛地使用注射用活性炭粉配合砂濾棒脫炭來(lái)去除熱原。注射用活性炭粉具有吸附表面大，吸附能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。常用量為配制量的0.01%~ 0.5%。這種過(guò)濾屬熱原過(guò)濾的吸附模式。

吸附模式熱原過(guò)濾的機(jī)制^[4]可分為兩種：①過(guò)濾膜帶上正電荷（位）與帶負(fù)電荷（位）的熱原（內(nèi)毒素）之間電動(dòng)力學(xué)型的吸附，如荷電微孔濾膜法^[5]。但一旦過(guò)濾膜上電荷（位）耗盡，吸附作用就終止，影響這種吸附作用的因素有溶液的pH值。②過(guò)濾介質(zhì)表面上的化學(xué)基團(tuán)和熱原（內(nèi)毒素）上的內(nèi)脂體A這個(gè)化學(xué)部位起疏水性反應(yīng)型的吸附。但過(guò)濾介質(zhì)表面上的吸附基團(tuán)一旦耗盡，吸附作用也將終止。物料pH值對(duì)吸附作用的影響并不顯著，但物料中帶負(fù)離子的組分會(huì)與熱原（內(nèi)毒素）爭(zhēng)奪束縛基團(tuán)。活性炭吸附熱原的機(jī)制^[4]屬于疏水性反應(yīng)型的吸附，熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀、過(guò)氧化氫）所鈍化，但只適用于輸液瓶、膠塞等包裝容器、敷料的熱原去除，超聲波^[5]也能破壞熱原。

利用注射用活性炭吸附熱原配合加壓通過(guò)砂濾棒脫炭預(yù)濾30min，使活性炭在砂濾棒四周形成一層活性炭助濾層，使溶液*通過(guò)活性炭助濾層過(guò)濾，從而使活性炭由混懸在溶液中的被動(dòng)吸附熱原轉(zhuǎn)為活性炭助濾層的主動(dòng)吸附熱原。然后經(jīng)0. 65μm微孔濾膜二級(jí)過(guò)濾后，灌封，115℃、30min熱壓滅菌。這種除熱原的方法，操作簡(jiǎn)便，條件要求不高，費(fèi)用低，效果確切。能滿足醫(yī)院輸液制劑除熱原的要求，提高輸液制劑的質(zhì)量和產(chǎn)量，適合醫(yī)院輸液制劑的批量生產(chǎn)。

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